Trường Trưng Vương Sài Gòn là hậu thân của ngôi trường Trưng Vương Hà Nội được thành lập vào năm 1917. Khi ấy, Trưng Vương Hà Nội với tên gọi là trường nữ sinh Đồng Khánh là ngôi trường thơ mộng nằm ngay bên cạnh Hồ Gươm. Năm 1954, trường Trưng Vương Sài Gòn được thiết lập khi một số giáo viên học sinh trường Trưng Vương Hà Nội di cư vào Sài Gòn sau Hiệp định Genève 1954.
Trường THPT Trưng Vương ngày nay vẫn giữ nguyên vẹn kiến trúc đặc trưng từ thời Pháp. Những khung cửa sổ gỗ cao màu xanh lá nổi bật trên nền tường vàng. Mái ngói đỏ sẫm trầm mặc qua thời gian càng tôn lên nét đẹp cổ kính của ngôi trường. Từng chi tiết nhỏ như: mái vòm, rui mè, họa tiết ở những cánh cổng cầu thang… vẫn giữ nguyên kết cấu, kiểu dáng ban đầu.
Trường hiện có 45 lớp học với khoảng 1900 học sinh. Bên cạnh đó là những phòng thực hành thí nghiệm các môn như vật lí, hóa học, sinh học. Trường còn có phòng học được trang bị máy vi tính để học sinh thực hành môn Tin học. Trường có những phòng nghe nhìn có trang bị bảng tương tác phục vụ cho việc đổi mới trong dạy học. Ở các lớp học, nhà trường đều trang bị đầy đủ các thiết bị âm thanh cũng như các màn hình để phục vụ công tác giảng dạy.
Ngoài hoạt động dạy học, trường có nhiều câu lạc bộ học thuật, rèn luyện thể chất. Nhằm tạo cho học sinh một sân chơi lành mạnh, nơi học sinh có thể giao lưu, học hỏi lẫn nhau ở các bộ môn chính khóa hoặc các bộ môn năng khiếu, nghệ thuật. Đồng thời tổ chức những tiết học phụ đạo nhằm giúp đỡ, hỗ trợ học sinh yếu, chưa theo kịp các bạn được củng cố kiến thức kĩ năng làm bài tập để các em có thể cải thiện được kết quả học tập ở bản thân mình.
(WOWTIMES) Những cột mốc đáng nhớ trong hành trình 105 năm của Trường THPT Trưng Vương
Năm 1917, trường được thành lập tại Hà Nội với tên gọi trường Nữ Sư Phạm. Đây là lúc có người Việt đầu tiên tham gia học tại trường. Sau, trường được đổi tên là trường Nữ Trung Học (College de Jeunes filles) tọa lạc tại phía nam Hồ Hoàn Kiếm trên con đường Đồng Khánh.
Năm 1948, tên trường được đổi tên là Nữ Trung Học Trưng Vương.
Năm 1954, Hiệp định Geneve chia đôi đất nước, một bộ phận Ban Giám học và học sinh Trưng Vương rời Hà Nội vào miền Nam. Trong khi chưa có cơ sở học chính thức, Trường Trưng Vương tạm tổ chức các hoạt động dạy và học tại Trường Gia Long (nay là trường THPT Nguyễn Thị Minh Khai). Mỗi trường tổ chức hoạt động dạy và học vào một buổi khác nhau.
Năm 1957, Trường nữ Trung Học Trưng Vương chính thức về tại số 3 đường Nguyễn Bỉnh Khiêm. Năm này trường chưa có lớp Đệ Nhất, các nữ sinh năm cuối phải qua Trường Chu Văn An để học và thi tú tài.
Năm 1958, Trường có đầy đủ các cấp lớp học từ Đệ Thất đến Đệ Nhất. Để đậu vào học tại Trường Trưng Vương, các nữ sinh phải trải qua kỳ thi tuyển đầu vào rất khó. Nữ sinh Trưng Vương nổi tiếng với nét duyên dáng, thanh lịch, luôn đạt giải cao trong các hội thi về văn chương, nữ công gia chánh toàn quốc. Nơi đây cũng là một trong những cơ sở đấu tranh cách mạng của phong trào học sinh - sinh viên đô thị.
Năm 1975, Sài Gòn được giải phóng, trường tiếp tục hoạt động và là Trường Nữ Trung Học thêm ba năm.
Năm 1979, Trường Trưng Vương chính thức trở thành trường cấp III, là trường Trung học Phổ thông Trưng Vương ngày nay. Trường bước vào thời kì hội nhập và phát triển.
Năm 2003, Trường THPT Trưng Vương được sửa chữa bổ sung thêm khu phòng học mới.
Năm 2007, Trường vinh dự nhận Bằng khen của Thủ tướng Chính phủ.
Năm 2009, Trường vinh dự được Chủ tịch nước trao tặng Huân chương Lao động hạng Ba.
Năm 2015, Trường vinh dự được Chủ tịch nước trao tặng Huân chương Lao động hạng Nhì.
Năm 2021, trường có trong danh sách những công trình đủ tiêu chuẩn xếp hạng di tích lịch sử văn hóa trên địa bàn thành phố.
Trải qua những khó khăn từ thời kỳ đất nước chiến tranh đến những bước chuyển mình ngoạn mục của nước nhà về kinh tế, giáo dục, trường THPT Trưng Vương vẫn vững vàng trên bước đường dìu dắt các thế hệ học trò.