“Chúng ta có thể chữa bệnh ung thư bằng liệu pháp đạt giải Nobel này.”  Klas Kärre, thành viên của Ủy ban Nobel, nhận xét về khả năng thay đổi cuộc sống trong việc khám phá được trao giải Nobel năm nay. Giáo sư Kärre được phỏng vấn sau khi công bố giải Nobel năm 2018 về Sinh lý học hoặc Y khoa.

Ung thư giết chết hàng triệu người mỗi năm và là một trong những thách thức sức khỏe lớn nhất của nhân loại. Bằng cách kích thích khả năng vốn có của hệ thống miễn dịch của chúng ta để tấn công các tế bào khối u, những người đoạt giải Nobel năm nay đã thiết lập một nguyên tắc hoàn toàn mới cho điều trị ung thư.

James P. Allison đã nghiên cứu một loại protein được biết đến có chức năng như một hệ thống phanh trong hệ miễn dịch. Ông nhận ra tiềm năng mở phanh và từ đó giải phóng các tế bào miễn dịch của chúng ta để tấn công các khối u. Sau đó, ông đã phát triển khái niệm này thành một phương pháp mới để điều trị bệnh nhân. 

Cùng với đó, Tasuku Honjo phát hiện ra một protein trên các tế bào miễn dịch và sau khi khám phá chức năng của chúng một cách cẩn thận, kết quả là nó cũng hoạt động như một phanh, nhưng với một cơ chế hoạt động khác. Liệu pháp dựa trên khám phá của ông đã chứng tỏ là có hiệu quả nổi bật trong cuộc chiến chống ung thư. 

Allison và Honjo cho thấy các chiến lược khác nhau để ức chế hệ thống miễn dịch phanh có thể được sử dụng trong điều trị ung thư như thế nào. Những khám phá quan trọng của hai người đoạt giải tạo thành một bước ngoặt trong cuộc chiến chống ung thư của chúng ta.

Liệu phòng thủ miễn dịch của chúng ta có thể tham gia điều trị ung thư không?

 Vào cuối thế kỷ 19 và đầu thế kỷ 20, khái niệm mới nổi là việc kích hoạt hệ miễn dịch có thể là một chiến lược tấn công các tế bào khối u. Nỗ lực đã được thực hiện để lây nhiễm cho bệnh nhân vi khuẩn để kích hoạt phòng thủ. Những nỗ lực này chỉ có tác dụng khiêm tốn, nhưng một biến thể của chiến lược này được sử dụng ngày nay trong điều trị ung thư bàng quang. Nhiều nhà khoa học tham gia vào nghiên cứu cơ bản mạnh mẽ và phát hiện ra các cơ chế cơ bản điều chỉnh miễn dịch và cũng cho thấy cách hệ thống miễn dịch có thể nhận ra tế bào ung thư. Mặc dù có tiến bộ khoa học vượt bậc, nỗ lực phát triển các chiến lược mới có thể khái quát hóa chống ung thư tỏ ra khó khăn.

Máy gia tốc và phanh trong hệ miễn dịch của chúng ta

Các vật chất cơ bản của hệ thống miễn dịch của chúng ta là khả năng phân biệt 'chính nó' từ 'không chính nó' để xâm nhập vi khuẩn, virus và mói nguy hiểm khác có thể bị tấn công và loại bỏ. Tế bào T, một loại tế bào máu trắng, là những tế bào chính trong việc phòng thủ này. Các tế bào T đã được chứng minh là có các thụ thể liên kết với các cấu trúc được công nhận là "không chính nó" và các tương tác như vậy kích hoạt hệ miễn dịch để tham gia phòng thủ. Tuy nhiên, các protein bổ sung đóng vai trò là chất tăng tốc tế bào T cũng được yêu cầu kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn diện (xem Hình). Nhiều nhà khoa học đã đóng góp vào nghiên cứu cơ bản quan trọng này và xác định các protein khác có chức năng như hệ thống phanh trên các tế bào T, ức chế hoạt hóa miễn dịch. Sự cân bằng phức tạp giữa các máy gia tốc và phanh là điều cần thiết để kiểm soát chặt chẽ. Nó đảm bảo hệ thống miễn dịch là đủ tham gia vào cuộc tấn công chống lại các vi sinh vật bên ngoài trong khi tránh kích hoạt quá mức có thể dẫn đến phá hủy tự miễn các tế bào khỏe mạnh và các mô.

Một nguyên tắc mới cho liệu pháp miễn dịch

Trong những năm 1990, trong phòng thí nghiệm của ông tại Đại học California, Berkeley, James P. Allison đã nghiên cứu protein T-cell CTLA-4. Ông là một trong những nhà khoa học đã thực hiện quan sát rằng CTLA-4 hoạt động như một phanh trên các tế bào T. Các nhóm nghiên cứu khác đã khai thác cơ chế này như một mục tiêu trong điều trị bệnh tự miễn dịch. Tuy nhiên, Allison đã có một ý tưởng hoàn toàn khác. Ông đã phát triển một kháng thể có thể liên kết với CTLA-4 và chặn chức năng của nó (xem Hình). Bây giờ ông đã tìm cách điều tra nếu phong tỏa CTLA-4 có thể giải phóng phanh tế bào T và giải phóng hệ miễn dịch để tấn công các tế bào ung thư. Allison và đồng nghiệp đã thực hiện thí nghiệm đầu tiên vào cuối năm 1994, và trong sự phấn khích của họ, nó đã lập tức được lặp lại trong kì nghỉ Giáng sinh. Kết quả thật ngoạn mục. Những con chuột bị ung thư đã được chữa khỏi bằng cách điều trị bằng các kháng thể ức chế phanh và mở khóa hoạt động tế bào T chống ung thư. Mặc dù ít quan tâm đến ngành công nghiệp dược phẩm, Allison tiếp tục nỗ lực mạnh mẽ của mình để phát triển chiến lược thành một liệu pháp cho con người. Kết quả hứa hẹn sớm xuất hiện từ một số nhóm, và trong năm 2010 một nghiên cứu lâm sàng quan trọng cho thấy tác dụng nổi bật ở bệnh nhân u ác tính, một loại ung thư da. Ở một số bệnh nhân, dấu hiệu ung thư còn lại biến mất. Kết quả đáng chú ý như vậy chưa bao giờ được thấy trước đây trong nhóm bệnh nhân này.

Hình: Phía trên bên trái: Kích hoạt các tế bào T yêu cầu thụ thể tế bào T gắn với các cấu trúc trên các tế bào miễn dịch khác được công nhận là 'không của nó'. Một protein hoạt động như một máy gia tốc tế bào T cũng cần thiết cho hoạt hóa tế bào T. CTLA- 4 hoạt động như một phanh trên các tế bào T ức chế chức năng của máy gia tốc. Phía dưới bên trái: Kháng thể (xanh lá) chống CTLA-4 chặn chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công vào tế bào ung thư. Bên phải: PD-1 là một loại tế bào  T khác ngăn cản hoạt hóa tế bào T. Phía dưới bên phải: Kháng thể chống lại PD-1 ức chế chức năng của phanh dẫn đến hoạt hóa tế bào T và tấn công hiệu quả cao đối với tế bào ung thư.

Khám phá PD-1 và tầm quan trọng của nó đối với điều trị ung thư

Năm 1992, một vài năm trước khi phát hiện Allison, Tasuku Honjo đã khám phá ra PD-1, một protein khác được biểu hiện trên bề mặt tế bào T. Quyết tâm làm sáng tỏ vai trò của nó, ông đã khám phá tỉ mỉ chức năng của nó trong một loạt các thí nghiệm được thực hiện trong nhiều năm trong phòng thí nghiệm tại Đại học Kyoto. Kết quả cho thấy rằng PD-1, tương tự như CTLA-4, hoạt động như một phanh tế bào T, nhưng hoạt động bằng một cơ chế khác nhau (xem Hình). Trong các thí nghiệm trên động vật, tế bào phong tỏa PD-1 cũng được chứng minh là một chiến lược đầy hứa hẹn trong cuộc chiến chống ung thư, như được chứng minh bởi Honjo và các nhóm khác. Điều này đã mở đường cho việc sử dụng PD-1 làm mục tiêu trong điều trị bệnh nhân. Phát triển lâm sàng sau đó, và vào năm 2012 một nghiên cứu quan trọng đã chứng minh hiệu quả rõ ràng trong điều trị bệnh nhân với các loại ung thư khác nhau. Kết quả rất ấn tượng, dẫn đến thuyên giảm lâu dài và có thể chữa khỏi ở một số bệnh nhân bị ung thư di căn, một tình trạng trước đây được coi là không thể chữa được.

Liệu pháp kiểm tra miễn dịch đối với bệnh ung thư ngày nay và trong tương lai

Sau khi nghiên cứu ban đầu cho thấy ảnh hưởng của sự phong tỏa CTLA-4 và PD-1, sự phát triển lâm sàng đã rất ấn tượng. Bây giờ chúng ta biết rằng việc điều trị, thường được gọi là 'điều trị điểm kiểm soát miễn dịch', về cơ bản đã thay đổi kết quả cho một số nhóm bệnh nhân bị ung thư tiến triển. Tương tự như các liệu pháp điều trị ung thư khác, các tác dụng phụ bất lợi được nhìn thấy, có thể nghiêm trọng và thậm chí đe dọa tính mạng. Chúng được gây ra bởi một phản ứng miễn dịch hoạt động quá mức dẫn đến các phản ứng tự miễn dịch, nhưng thường có thể kiểm soát được. Nghiên cứu tiếp tục mạnh mẽ tập trung vào việc làm sáng tỏ các cơ chế hoạt động, với mục tiêu cải thiện các liệu pháp và giảm tác dụng phụ.

Trong hai chiến lược điều trị, liệu pháp trạm kiểm soát chống lại PD-1 đã chứng minh hiệu quả và kết quả dương tính đang được quan sát thấy trong một số loại ung thư, bao gồm ung thư phổi, ung thư thận, u lympho và u ác tính. Các nghiên cứu lâm sàng mới chỉ ra rằng liệu pháp phối hợp, nhắm mục tiêu cả CTLA-4 và PD-1, thậm chí có thể hiệu quả hơn, như được chứng minh ở bệnh nhân u ác tính. Vì vậy, Allison và Honjo đã truyền cảm hứng cho những nỗ lực để kết hợp các chiến lược khác nhau để giải phóng hệ thống miễn dịch với mục đích loại bỏ các tế bào khối u hiệu quả hơn. Một số lượng lớn các thử nghiệm trị liệu tại trạm kiểm soát hiện đang được tiến hành đối với hầu hết các loại ung thư, và các protein điểm kiểm tra mới đang được thử nghiệm làm mục tiêu.

Trong hơn 100 năm các nhà khoa học đã cố gắng tham gia vào hệ thống miễn dịch trong cuộc chiến chống ung thư. Cho đến khi khám phá đầu tiên này của hai nhà khoa học đoạt giải, những tiến bộ trong phát triển lâm sàng còn khá khiêm tốn. Liệu pháp điểm kiểm tra hiện đã cách mạng hóa việc điều trị ung thư và về cơ bản đã thay đổi cách chúng ta biết các ung thư có thể được kiểm soát như thế nào.